中國衰老標(biāo)志物研究聯(lián)合體發(fā)布“衰老標(biāo)志物”重磅綜述

隨著人口老齡化程度不斷加深，實(shí)現(xiàn)“健康老齡化（healthy aging）”已成為我國乃至世界迫切需要解決的重大社會和科學(xué)問題。據(jù)測算，我國60歲及以上老年人口將在2035年前后突破4億，總?cè)丝谡急葘⒊^30%，進(jìn)入重度老齡化階段。衰老是人類慢性疾病的最大危險(xiǎn)因素，老年慢病發(fā)生的本質(zhì)是器官的衰老和退變。衰老研究領(lǐng)域的關(guān)鍵科學(xué)問題主要包括：（1）我們究竟有多老？（2）我們?yōu)槭裁磿希浚?）我們能否健康地老？衰老生物標(biāo)志物是指示機(jī)體、器官、組織、細(xì)胞及亞細(xì)胞層面衰老相關(guān)結(jié)構(gòu)或功能退變的生理及分子指標(biāo)，可用于監(jiān)測和評估衰老伴隨的生物學(xué)變化，并預(yù)測器官衰老向病變的演化程度，有助于回答“我們究竟有多老”這一科學(xué)問題，是深入開展衰老評估和預(yù)警、衰老及相關(guān)疾病干預(yù)的基礎(chǔ)和前提。針對衰老標(biāo)志物開展系統(tǒng)性研究，對于推動衰老的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展，改善老年群體健康，制定“健康老齡化”的中國路線圖具有重要的理論意義。

近日，《中國科學(xué)：生命科學(xué)》英文版（SCIENCE CHINA Life Sciences）以“封面文章”發(fā)表了由中國衰老標(biāo)志物研究聯(lián)合體（Aging Biomarker Consortium，ABC）六十余個研究組聯(lián)合撰寫的巨幅綜述——“Biomarkers of aging”。該綜述參考了逾2千篇衰老領(lǐng)域研究文獻(xiàn)，以超9萬字、31張插圖和23張表格的篇幅，系統(tǒng)總結(jié)了衰老標(biāo)志物研究在細(xì)胞衰老、器官衰老、衰老時鐘及其應(yīng)用、相應(yīng)倫理及社會意義四個方面的重要進(jìn)展（圖1）。該綜述在國際上率先提出了衰老標(biāo)志物的基本屬性、維度以及三種“原色”（Primary colors，系統(tǒng)性、特異性和可用性），定義了衰老標(biāo)志物的六個“支柱”（Pillars，生理學(xué)特征、影像學(xué)特征、組織學(xué)特征、細(xì)胞改變、分子改變和體液分泌因子），并指出“生理行為特征“、“影像學(xué)特征“、和”體液分泌因子”可作為衰老標(biāo)志物臨床轉(zhuǎn)化的三個可應(yīng)用指標(biāo)。該綜述是迄今為止最為前沿且詳盡的衰老標(biāo)志物綜述，有助于引領(lǐng)衰老評估和預(yù)警領(lǐng)域的發(fā)展，并推動“健康老齡化”方案的制定。

圖1 衰老生物標(biāo)志物概況

細(xì)胞衰老的生物標(biāo)志物

細(xì)胞是組成器官和機(jī)體的基本單元，細(xì)胞衰老是器官和機(jī)體衰老的驅(qū)動力。細(xì)胞衰老的生物標(biāo)志物不僅可以用于監(jiān)測衰老過程中的細(xì)胞水平變化，而且可以用于指示整個器官或生物體的生物學(xué)年齡。該部分介紹了表觀遺傳變化、基因組不穩(wěn)定性、端粒磨損、核內(nèi)小體紊亂、細(xì)胞周期阻滯、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡、代謝失調(diào)、信號通路異常和衰老相關(guān)分泌表型等十個方面的細(xì)胞衰老標(biāo)志物（圖2），闡明了上述標(biāo)志物如何反映甚至驅(qū)動衰老相關(guān)改變，并提出新型細(xì)胞衰老標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)能夠拓寬人們對衰老機(jī)制的理解，從而為衰老的干預(yù)提供潛在靶標(biāo)。

圖2 細(xì)胞衰老的生物標(biāo)志物?

器官衰老的生物標(biāo)志物

器官衰老帶來的功能衰退（臨床上通常表現(xiàn)為多種衰老相關(guān)疾病），嚴(yán)重影響老年群體的健康和生活質(zhì)量。該部分從生理特征、影像特征、組織學(xué)特征、細(xì)胞變化、分子變化和體液分泌因子等六個方面，深入探討了跨15種器官/系統(tǒng)（腦、心臟、血管、肺、骨骼肌、肝、腎、骨骼、脂肪、皮膚、腸、胰腺、生殖系統(tǒng)、造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)）的衰老標(biāo)志物（圖3-4），為科學(xué)評估器官衰老程度并預(yù)警衰老相關(guān)退行性疾病提供了重要參考依據(jù)。

圖3 器官/系統(tǒng)衰老標(biāo)志物概況

圖4 指示不同器官衰老程度的生物標(biāo)志物?

衰老時鐘及其應(yīng)用

除了細(xì)胞和器官水平，生物個體和種群水平同樣展現(xiàn)出衰老的異質(zhì)性。使用綜合指標(biāo)有助于評估復(fù)雜的系統(tǒng)衰老，但選取最佳組合并非易事。以往研究基于大型人群隊(duì)列，鑒定了衰老測量的生物標(biāo)志物，結(jié)合人工智能等各種建模技術(shù)，建立了多個生物年齡或衰老時鐘的預(yù)測模型。該部分系統(tǒng)介紹了衰老時鐘及其應(yīng)用，包括表型時鐘、表觀基因組時鐘、轉(zhuǎn)錄組時鐘、蛋白組時鐘、代謝組時鐘、節(jié)律時鐘、長壽時鐘、單細(xì)胞時鐘、醫(yī)學(xué)影像時鐘、復(fù)合時鐘，以及人工智能技術(shù)在衰老時鐘中的應(yīng)用，并深入探討了這些模型在臨床應(yīng)用中面臨的問題與挑戰(zhàn)（圖5）。

圖5 衰老時鐘及其應(yīng)用

衰老標(biāo)志物研究的倫理和社會因素

衰老生物標(biāo)志物研究領(lǐng)域正在迅速發(fā)展，在預(yù)防、診斷或治療衰老相關(guān)疾病方面展現(xiàn)出巨大潛力。然而，衰老標(biāo)志物的基礎(chǔ)研究及其臨床轉(zhuǎn)化通常以動物和人作為受試對象，存在潛在的倫理、法律和社會風(fēng)險(xiǎn)。該部分系統(tǒng)探討了與衰老標(biāo)志物研究及其臨床轉(zhuǎn)化相關(guān)的倫理、法律和社會風(fēng)險(xiǎn)，并將其歸為四類：（1）科學(xué)價(jià)值；（2）知情同意；（3）評估診斷結(jié)果披露；（4）其他問題。建立規(guī)范的衰老標(biāo)志物研究倫理框架，有助于為研究人員、臨床醫(yī)生、政策制定者和消費(fèi)者提供指導(dǎo)，保障衰老研究領(lǐng)域的長期健康發(fā)展。

附（通訊作者）：

劉光慧（中國科學(xué)院動物研究所），裴鋼（同濟(jì)大學(xué)），鄒衛(wèi)國（中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物研究所），朱大海（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所），趙玉政（華東理工大學(xué)），趙同標(biāo)（中國科學(xué)院動物研究所），張灼華（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院），張?jiān)莆洌◤B門大學(xué)醫(yī)學(xué)院），張勇（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所），張維綺（中國科學(xué)院北京基因組研究所），張亮（中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所），張宏波（中山大學(xué)），張存泰（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院），岳銳（同濟(jì)大學(xué)），葉靜（上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院），許代超（中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所），謝正偉（北京大學(xué)），肖意傳（中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所），項(xiàng)鵬（中山大學(xué)），黃超蘭（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院），王韞芳（清華大學(xué)長庚醫(yī)院），王延江（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院），王小寧（中國人民解放軍總醫(yī)院），王霞（清華大學(xué)），王思（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院），王樹森（南開大學(xué)），田梅（復(fù)旦大學(xué)），孫宇（中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所），孫毅（同濟(jì)大學(xué)），松陽洲（中山大學(xué)），宋默識（中國科學(xué)院動物研究所），任瑞寶（上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院），任捷（中國科學(xué)院北京基因組研究所），曲靜（中國科學(xué)院動物研究所），彭耀進(jìn)（中國科學(xué)院動物研究所），聶靜（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院），毛志勇（同濟(jì)大學(xué)），馬欣然（華東師范大學(xué)），馬帥（北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院），羅湘杭（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院），劉勇（武漢大學(xué)），劉興國（中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院），劉強(qiáng)（天津醫(yī)科大學(xué)），劉強(qiáng)（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)），劉林（南開大學(xué)），劉峰（中南大學(xué)），劉寶華（深圳大學(xué)），李鑫（中國科學(xué)院動物研究所），黎健（衛(wèi)生部北京老年醫(yī)學(xué)研究所），李吉（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院），孔慶鵬（中國科學(xué)院昆明動物研究所），鞠振宇（暨南大學(xué)），黃愷（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院），韓敬東（北京大學(xué)），高峰（第四軍醫(yī)大學(xué)），丁秋蓉（中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所），丁楅森（四川大學(xué)），慈維敏（中國科學(xué)院北京基因組研究所），陳軍（北京大學(xué)），陳厚早（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所），陳國兵（暨南大學(xué)），陳暢（中國科學(xué)院生物物理研究所），陳彪（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院），曹中煒（四川大學(xué)），曹豐（中國人民解放軍總醫(yī)院）

原文鏈接：https://www.sciengine.com/SCLS/doi/10.1007/s11427-023-2305-0