李珍杰教授：幽門螺桿菌感染的診治共識(shí)解讀

幽門螺桿菌（Hp）在全球的感染率較高，與多種胃腸道內(nèi)外疾病相關(guān)。準(zhǔn)確診斷Hp感染對(duì)相關(guān)疾病的預(yù)防和治療至關(guān)重要。《第六次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》（以下簡(jiǎn)稱國(guó)六共識(shí)）于2022年正式發(fā)表。“消化界”特邀鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科副主任李珍杰教授針對(duì)《第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》（以下簡(jiǎn)稱國(guó)五共識(shí)）與國(guó)六共識(shí)在幽門螺桿菌感染的診治上的異同進(jìn)行詳細(xì)解答。

Hp與胃癌之間的關(guān)聯(lián)

Hp感染是胃癌的重要可防控危險(xiǎn)因素。我國(guó)是胃癌的高發(fā)病和高死亡率國(guó)家，2020年，胃癌新發(fā)病例和死亡病例均位列第三，僅次于肝癌和結(jié)直腸癌。2000年至2019年，我國(guó)胃癌發(fā)病率逐年上升，從2000年的30.5/10萬增至2019年的43.1/10萬。我國(guó)胃癌五年生存率僅為35.9%，因此提高胃癌診斷水平以降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是工作的重中之重。早期診斷和治療對(duì)胃癌防治具有重要意義。消化科醫(yī)生普遍熟知Hp與胃癌的關(guān)系。Hp感染可使胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加5.9倍，約61%的胃癌患者伴有Hp感染，90%的非近端胃癌與Hp感染相關(guān)。因此，對(duì)感染患者進(jìn)行Hp根除具有重要意義。

全球約50%的人口感染Hp。Hp的感染不僅與胃癌發(fā)生相關(guān)，而且與消化不良、胃炎和消化性的潰瘍相關(guān)。臨床實(shí)踐中，隨著抗生素耐藥性逐漸上升，Hp根除率有所下降，我國(guó)主要體現(xiàn)在克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑耐藥率比較高，甲硝唑耐藥率高達(dá)60%~90%。合理的運(yùn)用 Hp的根除方案才能夠提高Hp的根除率。

國(guó)六與國(guó)五版共識(shí)診斷Hp感染診斷部分的異同

與國(guó)五共識(shí)一致，呼氣試驗(yàn)仍然是臨床上最受推薦的非侵入性Hp感染診斷方法，單克隆抗體可作為備選。國(guó)六共識(shí)明確提出，血清學(xué)試驗(yàn)主要用于流行病學(xué)調(diào)查，不再作為Hp現(xiàn)癥感染的診斷方法。相較于國(guó)五共識(shí)，國(guó)六共識(shí)更加重視Hp診斷的準(zhǔn)確性，除血清學(xué)外，特別是呼氣試驗(yàn)，在檢測(cè)Hp前需停用PPI、鉀離子拮抗劑至少2周，以及抗生素和含有抗生素作用的中藥至少4周。

針對(duì)進(jìn)行Hp根除治療的患者，建議根除結(jié)束后4周進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于胃鏡檢查患者，快速尿素酶試驗(yàn)可作為Hp快速檢測(cè)方法。病理科報(bào)告中，Hp陽性或建議進(jìn)行特殊染色，胃黏膜組織常規(guī)染色（蘇木精-伊紅染色）通常能有效診斷Hp感染。當(dāng)患者胃黏膜組織學(xué)表現(xiàn)為慢性活動(dòng)性炎癥，而常規(guī)染色陰性時(shí)，可行特殊染色。

國(guó)六共識(shí)指出，Hp培養(yǎng)法主要用于檢測(cè)Hp對(duì)相關(guān)抗生素的耐藥性，分子生物學(xué)方法用于檢測(cè)Hp耐藥基因型，克拉霉素、左氧氟沙星耐藥基因型檢測(cè)對(duì)Hp根除治療具有重要的指導(dǎo)價(jià)值。

國(guó)六共識(shí)與國(guó)五共識(shí)的區(qū)別在于，呼氣試驗(yàn)仍為推薦的非侵入性Hp感染檢測(cè)方法，血清學(xué)不再作為診斷方法，培養(yǎng)和藥敏主要用于Hp根除相關(guān)抗生素的耐藥檢測(cè)。我國(guó)是Hp高感染和胃癌高發(fā)國(guó)家，Hp感染后的預(yù)后對(duì)根除治療患者是否已消除感染至關(guān)重要。所有接受根除治療的患者均應(yīng)在停藥一個(gè)月后復(fù)查Hp感染狀態(tài)。

國(guó)六強(qiáng)調(diào)了呼氣試驗(yàn)的質(zhì)量控制，首先，詳細(xì)詢問患者近期用藥史，如PPI、鉀離子拮抗劑、抗生素及具有抗菌作用的中藥，近期服用可能導(dǎo)致呼氣試驗(yàn)假陰性。其次，提高胃內(nèi)酸度，添加檸檬酸制劑，可能有助于提高檢測(cè)準(zhǔn)確性。此外，針對(duì)不同年齡患者使用不同13C-尿素劑量試劑檢測(cè)，75毫克劑量適用于成人和部分青少年，45毫克劑量適用于3~11歲兒童。同時(shí)，上消化道出血、出血期和胃大切手術(shù)史可能致呼氣試驗(yàn)假陰性。

國(guó)六與國(guó)五版共識(shí)對(duì)Hp的根除指征部分的異同

在傳統(tǒng)國(guó)五共識(shí)中，強(qiáng)烈推薦兩項(xiàng)內(nèi)容，一是消化性潰瘍，無論其活動(dòng)性或并發(fā)癥情況；二是胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤。在國(guó)六共識(shí)中，除了國(guó)五共識(shí)推薦的這兩項(xiàng)外，還增加了11項(xiàng)強(qiáng)推薦內(nèi)容，包括早期胃癌接受過ESD治療或胃次全切手術(shù)史的患者、有胃癌家族史、長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥、Hp相關(guān)胃炎增生性息肉、Hp相關(guān)消化不良、長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑、不明原因的缺鐵性貧血和原發(fā)免疫性血小板減少、維生素B12缺乏、證實(shí)Hp感染（無根除治療抗衡因素）的患者等。

與國(guó)五共識(shí)相比，國(guó)六共識(shí)更強(qiáng)調(diào)Hp根除對(duì)老年人的益處。Hp感染可能導(dǎo)致慢性活動(dòng)性胃炎，根除Hp可以改善胃黏膜炎癥，延緩和阻止萎縮和腸化的發(fā)生與發(fā)展。在部分患者中，甚至可以逆轉(zhuǎn)腸化。相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)顯示，Hp根除后能使胃增生性息肉減少或消失，根除Hp是胃增生性息肉的優(yōu)秀治療方法。另外，Hp陽性的早期胃癌患者，在完成ESD手術(shù)后，有發(fā)生異時(shí)性胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，建議盡早根除Hp，以降低異時(shí)性胃癌的發(fā)生率。特別是隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，Hp根除能更明顯地降低異時(shí)性胃癌發(fā)生率。

Hp是一種可傳染的感染性疾病，家庭成員可共同檢測(cè)、共同根除。60歲以上人群根除Hp后，胃癌的累計(jì)發(fā)病率比60歲以下人群下降更為顯著。老年人慢性胃炎，特別是萎縮和腸化的發(fā)病率高于青年人；老年人長(zhǎng)期服用低劑量阿司匹林或非甾體抗炎藥的比例較高，根除Hp可獲得明顯收益。老年人群合并慢性腎病和慢性疾病的比例高于中青年人，因此需注意藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。

兩項(xiàng)臨床研究顯示，Hp根除治療可能減緩和阻止胃黏膜腸化，一是萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)情況，約1500例患者中，根除Hp發(fā)生萎縮性胃炎逆轉(zhuǎn)的大約403例，而未根除Hp的對(duì)照組僅有250例患者發(fā)生萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)；二是腸化患者的逆轉(zhuǎn)情況，262例患者中，根除Hp的74名患者發(fā)生腸化逆轉(zhuǎn)，而參照組僅有36名患者發(fā)生逆轉(zhuǎn)。

Hp根除治療能使胃增生息肉的程度減輕，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，根除Hp后，增生性息肉的消除率達(dá)到59%。日本Hp感染處理共識(shí)認(rèn)為，根除Hp治療可作為胃增生息肉的首選治療方法，尤其是多發(fā)性胃增生性息肉。另外，ESD治療后根除Hp能降低異時(shí)性胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。早期ESD患者持續(xù)Hp感染，可能導(dǎo)致異時(shí)性病變的風(fēng)險(xiǎn)增加。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，早期胃癌ESD治療后Hp持續(xù)感染發(fā)生異時(shí)性病變的風(fēng)險(xiǎn)是根除治療的2.3倍。隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，Hp降低異時(shí)性胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)的效果進(jìn)一步增加。家庭成員共同治療Hp，比單獨(dú)治療Hp根除率更高，復(fù)發(fā)率更低。

國(guó)六與國(guó)五版共識(shí)對(duì)Hp的規(guī)范化的根除方案部分的異同

鉍劑四聯(lián)方案仍然是初次和再次治療Hp感染的首選方案中，療程為14天。除PPI和鉍劑外，抗生素組合主要包括以下幾種：對(duì)青霉素不過敏的患者，選用阿莫西林，聯(lián)合克拉霉素、左氧氟沙星、四環(huán)素或甲硝唑；青霉素過敏患者可選擇四環(huán)素、甲硝唑或四環(huán)素聯(lián)合呋喃唑酮。質(zhì)子泵抑制劑可選用標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI，如奧美拉唑、艾司奧美拉唑等，每日兩次。在克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑高耐藥地區(qū)，可考慮將呋喃唑酮加入鉍劑四聯(lián)方案。國(guó)六共識(shí)指出，含有四環(huán)素和甲硝唑的根除方案可能出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，治療前需與患者充分溝通。

高劑量雙聯(lián)療法主要針對(duì)青霉素可耐受患者，采用大劑量阿莫西林（每日大于3g）和雙倍劑量的PPI。土耳其和中國(guó)隨機(jī)對(duì)照研究比較了鉍劑四聯(lián)方案與高劑量雙聯(lián)方案的根除效果。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，高劑量雙聯(lián)治療在初次治療中的Hp根除率超過標(biāo)準(zhǔn)指南推薦方案，且不良反應(yīng)低于推薦方案。因此，大劑量雙聯(lián)療法也是青霉素不過敏患者的首選治療方案。

根除Hp的四聯(lián)方案不再常規(guī)推薦使用雙倍劑量的PPI，但指南建議，對(duì)于細(xì)胞色素CYP2C19基因檢測(cè)證實(shí)為PPI快代謝型患者，在四聯(lián)方案中可考慮使用雙倍劑量PPI。抗生素的選擇仍建議經(jīng)驗(yàn)性使用，不推薦初治患者常規(guī)進(jìn)行藥敏培養(yǎng)，但鼓勵(lì)治療失敗患者進(jìn)行抗生素敏感性治療。

國(guó)六共識(shí)建議與患者充分溝通，查閱既往用藥記錄、購(gòu)藥清單和電子病歷。克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑有交叉耐藥可能，使用過這些藥物的患者應(yīng)避免使用同類藥物。阿莫西林和四環(huán)素在臨床上不易產(chǎn)生耐藥，可考慮再次使用。

國(guó)六共識(shí)還建議，鉍劑四聯(lián)方案聯(lián)合中藥，如荊花胃康、半夏瀉心丸等，可能提高Hp根除率。對(duì)于鉍劑不耐受患者，聯(lián)合PPI、兩種抗生素和中成藥，可能達(dá)到與鉍劑四聯(lián)方案相近的根除率。益生菌可用于腸道微生態(tài)不穩(wěn)定患者，如功能性腹瀉、腹瀉型腸易激綜合征和長(zhǎng)期使用抗生素的患者。根除治療前和期間服用含有乳桿菌的混合菌株至少2周，可減輕不良反應(yīng)。

體外試驗(yàn)顯示，鋅和鉍對(duì)Hp根除療效相當(dāng)。聚普瑞鋅通過抑制尿素酶活性、阻斷HP定植等多種機(jī)制抑制幽門螺桿菌生長(zhǎng)，提高HP根除率。研究發(fā)現(xiàn)，聚普瑞鋅聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法10天對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法14天療程，聚普瑞鋅聯(lián)合鉍劑四聯(lián)明顯提高HP根除率達(dá)到93.5%。且無明顯重大不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)研究也證實(shí)，鉍劑四聯(lián)10天療法聯(lián)合酪酸梭菌、聚普瑞鋅治療幽門螺桿菌感染，可提高Hp根除率。

指南為難治性Hp治療提供指導(dǎo)意見。難治性Hp建議使用鉍劑四聯(lián)方案經(jīng)驗(yàn)性根除治療，并根據(jù)條件選用抗生素組合。青霉素過敏患者可選用四環(huán)素、甲硝唑或四環(huán)素聯(lián)合呋喃唑酮。根除失敗患者有條件情況下進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和抗菌藥物敏感性試驗(yàn)（AST）指導(dǎo)下的個(gè)體化治療。PPI快代謝型者可考慮增加PPI劑量或用P-CAB替代PPI。不建議使用含利福布汀的根除治療方案。青霉素過敏患者可選四環(huán)素甲硝唑的鉍劑四聯(lián)方案，或頭孢呋辛代替阿莫西林的鉍四聯(lián)方案。使用克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑兩兩組合的鉍劑四聯(lián)方案時(shí)，建議使用全劑量（1600mg/d）甲硝唑。在有條件情況下，考慮將基于耐藥基因突變檢測(cè)或細(xì)菌培養(yǎng)聯(lián)合AST的個(gè)體化診治用于青霉素過敏Hp感染者的根除治療。

Hp感染與胃癌及胃腸道微生態(tài)的關(guān)系

感染Hp是胃癌的主要可預(yù)防危險(xiǎn)因素。在胃黏膜發(fā)生萎縮和腸化之前，根除Hp可能對(duì)預(yù)防胃黏膜進(jìn)一步萎縮和降低胃癌發(fā)生更具成效。針對(duì)胃癌高發(fā)人群進(jìn)行Hp篩查并根除，具有成本效益優(yōu)勢(shì)，因此推薦對(duì)胃癌高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體進(jìn)行篩查和根除。根除Hp預(yù)防胃癌并不會(huì)增加其他嚴(yán)重疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，反而通過預(yù)防相關(guān)胃十二指腸疾病帶來額外獲益。血清胃蛋白酶原、胃泌素17和Hp抗體聯(lián)合檢測(cè)可用于篩查胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群，根除Hp后仍需對(duì)有萎縮和腸上皮化生的患者進(jìn)行隨訪。提高公眾對(duì)根除Hp可預(yù)防胃癌的認(rèn)知至關(guān)重要。在胃癌高發(fā)地區(qū)進(jìn)行Hp篩查和根除，不僅可降低胃癌發(fā)生率，還可預(yù)防其他相關(guān)消化性疾病。

血清學(xué)試驗(yàn)（如胃蛋白酶原I和II、胃泌素-17和Hp抗體）可用于篩查胃黏膜萎縮，結(jié)合內(nèi)鏡檢查有助于提高胃癌預(yù)防水平。胃蛋白酶原I水平低和胃蛋白酶原I/II比值低與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)，胃泌素-17水平低（＜0.5pmol/L）和高（＞4.8pmol/L）也與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)。根除Hp還可降低消化性潰瘍等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

在Hp感染過程中，胃內(nèi)其他微生物與Hp相互作用，促進(jìn)胃癌的發(fā)生和發(fā)展。國(guó)六共識(shí)再度強(qiáng)調(diào)，公眾對(duì)根除Hp以預(yù)防胃癌的認(rèn)識(shí)至關(guān)重要。在臨床診療過程中，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)建議，針對(duì)適宜的患者提倡根除Hp。Hp感染會(huì)降低胃微生物群的豐度和多樣性，根除Hp有助于恢復(fù)正常胃微生物群。雖然根除Hp的治療短期內(nèi)會(huì)改變腸道微生態(tài)的多樣性和結(jié)構(gòu)，但長(zhǎng)期影響相對(duì)較小。

總結(jié)

我國(guó)作為Hp高感染和胃癌高發(fā)國(guó)家，在胃癌高發(fā)區(qū)進(jìn)行Hp篩查和根除具有成本和效益優(yōu)勢(shì)。篩查Hp不僅可以降低胃癌發(fā)生率，還可預(yù)防其他消化性疾病。呼氣試驗(yàn)仍是最受歡迎的檢測(cè)方法，鉍劑四聯(lián)是初次和再次治療的主要方案，大劑量二聯(lián)療法也可作為Hp的一線治療選項(xiàng)。此外，臨床試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)表明，鋅能有效抑制Hp生長(zhǎng)，聯(lián)合使用聚普瑞鋅可提高Hp根除率，適宜患者可考慮應(yīng)用。