Hypothesis

文｜財新周刊 趙今朝 蔣模婷，陳鵬多（實習）

自2021年6月9日，中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所研發(fā)的滅活疫苗首批上市供應緊急使用，此后一年，中國再未有第8款新冠疫苗“過線”。

疫情初期，疫苗曾被視作終結大流行的曙光，然而新冠病毒從發(fā)現(xiàn)至今不斷復制、傳播、變異，速度驚人，使得疫苗預防新冠病毒感染的有效率明顯下降，且隨著時間的推移，新冠疫苗保護水平急劇減弱。

現(xiàn)有疫苗不是新冠大流行的“終場哨”。2022年1月11日，奧密克戎在全球引起大幅疫情浪潮之際，世界衛(wèi)生組織（WHO）新冠病毒疫苗成分技術咨詢小組表示，突變譜和初步數(shù)據(jù)表明，疫苗對奧密克戎（Omicron）變體引起的癥狀性疾病的有效性將降低，但更有可能保留對嚴重疾病的保護。預防嚴重疾病和死亡不是疫苗開發(fā)的終極目標，還需要并應該開發(fā)對預防感染和傳播具有重大影響的新冠疫苗。

在這類疫苗問世之前，隨著病毒不斷演變，目前新冠疫苗的成分可能需要更新，以確保新冠疫苗繼續(xù)提供WHO建議的抗感染和防疾病的保護水平。

全球已上市的新冠疫苗，主要針對2019年底在中國武漢發(fā)現(xiàn)的原始病毒株中的刺突蛋白（S蛋白）而開發(fā)。然而，自奧密克戎廣泛傳播以來，病毒抗原發(fā)生的變化幅度之大，已經遠超過阿爾法或德爾塔變異株，實質性的變化使得接種過疫苗或者感染康復后的個體對奧密克戎的中和活性都大幅降低。

在最近一次關于新冠疫苗成分的臨時聲明中，WHO指出，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，將奧密克戎納入更新的疫苗成分可能是有益的，如果要提供此類疫苗，最好將其作為加強劑用于已經完成COVID-19基本系列疫苗接種的人群；但不建議將奧密克戎特異性單價疫苗產品單獨用作基本系列疫苗。

包含奧密克戎株的二代疫苗開發(fā)，已經成為2022年秋冬防疫“重頭戲”，全球各國監(jiān)管機構行動起來。

6月28日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）疫苗與相關生物制品咨詢委員會以壓倒性票數(shù)，贊成今后美國新冠疫苗加強針中必須包含奧密克戎變異株成分。7月1日，歐洲藥品管理局（EMA）明確表態(tài)稱，經調整包含奧密克戎變異株的新冠疫苗作為加強針使用可以提高保護效果。EMA還表示，全球監(jiān)管機構已經就更新COVID-19疫苗以應對新變種的關鍵原則達成一致。

三年來，歐美國家對新冠病毒進行了全方位病原學及免疫學研究，相應產生的疫苗研發(fā)及評價觀點，將會在相當長一段時間內成為全球新冠疫苗使用及疫情防控的重要依據(jù)。有資深疫苗研發(fā)人員表示，前述觀點將對中國已有疫苗和新研發(fā)疫苗的監(jiān)管和審批產生重要影響。

中國國內疫苗的更新?lián)Q代策略同時受到技術變化、審批流程、疫情趨勢、疫情防控模式的影響。進入全球疫苗研發(fā)競速“下半場”之際，秋冬來臨之前，多名專家和疫苗行業(yè)人士預判，中國國內專門應對變異株的疫苗準備情況需要進一步加強。

雖然新冠病毒季節(jié)性尚未完全確定，但過去兩年多的證據(jù)支持一個觀點，即冬季更易發(fā)生更大規(guī)模的傳播。與新冠病毒展開拉鋸戰(zhàn)的第四個秋冬，我們將使用何種“抗疫工具包”？

打加強針還是新疫苗？ 　　美國東部時間6月28日下午，長達8個小時的公開討論后，F(xiàn)DA疫苗與相關生物制品咨詢委員會以19∶2的壓倒性票數(shù)，贊成今后美國新冠疫苗加強針中必須包含奧密克戎變異株成分。委員會多數(shù)成員還表示，希望新的加強針是同時針對原始株和奧密克戎BA.4/BA.5毒株的二價疫苗。

這一決定，將在今年秋冬季催生出全球首款使用奧密克戎毒株開發(fā)的疫苗。新冠病毒肺炎肆虐兩年多，變異株無數(shù)，但此前普遍認為加強針策略是成本最低、效果最好的應對之策。然而，奧密克戎免疫逃逸能力之強，疫苗保護力衰減之劇，終于迫使人們改弦更張，針鋒相對。

爭論不可謂不激烈。投下兩張反對票之一的霍夫斯特拉大學醫(yī)學院兒科教授Henry Bernstein指出，疫苗企業(yè)試圖用樣本量有限的血清中和抗體滴度數(shù)據(jù)來論證更換毒株后能更好地應對奧密克戎，但中和抗體滴度并不等同于疫苗的保護力，證據(jù)尚不充分。哈佛大學醫(yī)學院兒科教授、波士頓兒童醫(yī)院高級醫(yī)師Ofer Levy則強調，自己投贊成票的惟一原因，是美國秋冬季奧密克戎大流行的風險高于鼓勵新疫苗的風險，下次做類似決定時希望FDA能提供更全面、有說服力的數(shù)據(jù)。

作為官方代表向委員會征詢意見的FDA生物制品評估與研究中心主任彼得·馬克斯（Peter Marks）承認，當前候選奧密克戎疫苗數(shù)據(jù)是不完美的。但他辯稱，對是否更換毒株進行投票，F(xiàn)DA已經從今年4月拖到了現(xiàn)在。疫苗的研發(fā)、生產需要時間，如果想在秋冬季大流行到來之時用上新疫苗，6月底是最后的決策時機。

WHO上個月發(fā)布的臨時聲明，同樣支持加入奧密克戎成分作為加強針，但承認這一立場的依據(jù)有限，鼓勵不同疫苗平臺生成更多臨床數(shù)據(jù)。

2022年1月5日，菲律賓馬尼拉大都會馬卡蒂市，人們排隊接種新冠疫苗加強針。圖：Eloisa Lopez/IC photo

2022年2月1日，墨西哥華雷斯城，在一項針對50歲以上人群的大規(guī)模疫苗接種計劃中，人們排隊接受新冠疫苗加強針注射。圖：Jose Luis Gonzalez/IC photo 　　奧密克戎改變了疫苗研發(fā)的“游戲規(guī)則”。

奧密克戎是首個具有顯著免疫逃逸能力的變異株。與原始株相比，奧密克戎BA.1的突變點位多達66個，其中32個位于病毒與人體細胞結合的關鍵部分S蛋白上，比德爾塔毒株多一倍。它是迄今為止與原始株進化親緣關系最遠的變異株。

奧密克戎因此能夠輕松突破原始株疫苗和自然感染形成的保護。此前公認以保護效力見長的新冠mRNA疫苗，接種兩針后對原始株保護率超過95%，對奧密克戎保護率卻在50%左右徘徊，而50%在WHO的意見中是批準一款新冠疫苗上市的最低門檻。

最新研究更指出，接種兩針新冠mRNA疫苗半年后，其保護力急劇衰減。6月《自然》子刊一項對超過100萬新冠mRNA疫苗接種者的研究稱，接種兩針輝瑞/BioNTech新冠mRNA疫苗BNT162b2（商品名“復必泰”）三個月后，對BA.1和BA.2的保護率分別為46.6%和51.7%，七個月后保護率降至-17.8%和-12.1%，即研究中不打疫苗的對照組感染率反而更低。Moderna公司新冠mRNA疫苗mRNA-1273的數(shù)據(jù)也呈現(xiàn)類似趨勢。

迎戰(zhàn)變異株，加強針首先被提上日程。證據(jù)表明，加強針能使疫苗保護力再上一個臺階，尤其是防重癥和死亡效果不俗。香港大學李嘉誠醫(yī)學院的研究發(fā)現(xiàn)，在2022年中國香港奧密克戎疫情期間，打齊三針復必泰疫苗或科興滅活疫苗后，防感染率分別可達86%和63%，防病死率都能超過97%。2021年底，開打第三針甚至第四針已成為全球普遍選擇。

但加強針也難逃保護力衰減之厄。據(jù)前述《自然》子刊研究，接種第三針BNT162b2一個月后，對奧密克戎BA.1的防感染率從59.9%降至40.5%，對BA.2則從43.7%降至40.2%。美國疾病預防與控制中心（CDC）6月公布的最新數(shù)據(jù)也顯示，接種新冠mRNA疫苗三針三個月后，對BA.1的防住院率從92%降至86%，對BA.2從71%降至55%。

包括中國在內的一些國家還嘗試放開序貫接種，即基礎免疫和加強免疫時接種不同技術路線的疫苗。此前有多項研究指出，“混打”比用同種疫苗加強能激發(fā)更強的免疫保護。但在實際執(zhí)行中，受制于人們的“混打意愿”以及不同疫苗平臺廠商生產和推廣能力差距等因素，“混打”現(xiàn)狀并不理想。截至6月27日，中國有超過7.6億人接種了加強針，但其中“混打”的只有4132.5萬人。

沖擊舊疫苗的同時，奧密克戎迅速取代了其他變異株，很有可能成為原始株后持續(xù)流行時間最長的新冠毒株。這為新疫苗研發(fā)贏得了寶貴的時間。據(jù)Moderna介紹，早在2021年初，企業(yè)便嘗試使用貝塔變異株開發(fā)新疫苗，但貝塔迅速被后來者取代，試驗半途折戟。如今針對奧密克戎BA.1開發(fā)的新疫苗終于追上病毒變異，給出樂觀的臨床試驗數(shù)據(jù)。

兩款mRNA疫苗進度領先。6月8日，Moderna公布原始株/奧密克戎BA.1二價疫苗mRNA-1273.214的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)，試驗共入組437名志愿者。結果顯示，在接種兩針原始株疫苗mRNA-1273后，用mRNA-1273.214加強產生的中和抗體滴度，是用原始株疫苗加強的1.6倍。

輝瑞/BioNTech則在6月25日同時公布了單價和二價BA.1疫苗的Ⅱ/Ⅲ期試驗數(shù)據(jù)：作為第四次加強針的奧密克戎單價候選疫苗在30μg（微克）和60μg劑量水平下，對奧密克戎BA.1的中和抗體滴度增加了13.5倍和19.6倍；二價候選疫苗增加了9.1倍和10.9倍。

另外，在前述FDA會議上，6月初剛獲得FDA推薦、還未得到緊急使用授權的重組蛋白疫苗NVX-CoV2373研發(fā)方Novavax，也首次披露了候選BA.1疫苗的早期數(shù)據(jù)：恒河猴實驗顯示，對比用原疫苗加強，第三針Novavax的BA.1疫苗能將對BA.1和BA.2的中和抗體水平分別提升1.9倍和1.7倍，但對BA.5沒有明顯提升。Novavax還稱，其原始株疫苗的保護已經具有一定的廣譜性，因此BA.1疫苗的優(yōu)勢似乎不如mRNA疫苗明顯。

會議上，當專家對研發(fā)進度和產能提出疑問，三家企業(yè)均當場表態(tài)，只要監(jiān)管部門及時釋出信號，有信心將奧密克戎疫苗在秋冬季準備到位：Moderna表示，在8—9月可以拿出1億劑BA.1疫苗供應全球，如果FDA更青睞BA.4/BA.5疫苗，則預計9—11月產能突破百萬劑，11月底、12月初實現(xiàn)大規(guī)模量產。輝瑞表示，無論選擇什么分支的毒株，都可以在10月第一周之前滿足美國政府的第四針采購需要。Novavax最為保守，但也認為今年四季度能夠提供足量的新疫苗。

馬克斯在投票結束后稱，接下來FDA將根據(jù)委員會的意見，高速推進二代新冠疫苗的研發(fā)、數(shù)據(jù)搜集和生產準備。預計10月起，美國將采用更新過的疫苗開打第四針。

2022年6月24日，美國佛羅里達州，用于6個月至5歲兒童的兩劑新冠疫苗。圖：Paul Hennessy/視覺中國 　　誠然，更換毒株只是第一步，接種新疫苗還需要解決更多細節(jié)問題。其中爭議較大的事宜，包括到底應該選用奧密克戎的哪一個分支來開發(fā)新疫苗？迄今，奧密克戎已出現(xiàn)BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4、BA.5等重要子分支，其中BA.4、BA.5正在美國加速蔓延，比BA.2傳染力更強，引起廣泛憂慮。

馬克斯表現(xiàn)出對選用BA.4/BA.5的強烈傾向。根據(jù)CDC的最新數(shù)據(jù)，BA.4/BA.5毒株在美國新增病例中的比例已經超過50%。他建議直接針對更可能在未來流行的毒株。另外，兩家mRNA疫苗企業(yè)的研究均指出，接種BA.1疫苗能對BA.4和BA.5產生中和抗體，但抗體水平不如對BA.1和BA.2。他的觀點得到委員會過半數(shù)專家的認同。

也有專家提出異議。美國國家衛(wèi)生院公共衛(wèi)生專家Adam Berger質疑說，雖然BA.1疫苗對BA.4和BA.5不夠完美，但已有產品進入臨床試驗，BA.4和BA.5疫苗研發(fā)還在最早期。“我們真的要支持一款什么數(shù)據(jù)都沒有的疫苗嗎？”他說。

單價與二價之爭是另一焦點。WHO流感參比和研究合作中心主任Kanta Subbarao支持二價，認為有助于讓疫苗產生更廣譜的保護。從理論上講，如果疫苗里組合使用了兩種差別很大的毒株，就更有可能產生對多種毒株的交叉保護。她還指出，最新研究發(fā)現(xiàn)，未接種疫苗但感染過奧密克戎的人，二次感染風險很高；但接種了原始株疫苗后再感染奧密克戎BA.1的人，感染奧密克戎BA.1和BA.2的風險都會大幅下降。這兩種人群，可以認為分別模擬了接種奧密克戎單價和二價疫苗的情況。

這一觀點也被候選疫苗的數(shù)據(jù)所佐證。Moderna表示，研發(fā)貝塔疫苗時，企業(yè)就曾發(fā)現(xiàn)二價疫苗的效果顯著優(yōu)于單價，因此開發(fā)BA.1疫苗時直接將二價作為目標；輝瑞則指出，BA.1/原始株二價疫苗誘導的BA.1中和抗體比單價疫苗低，但誘導的BA.4/5抗體明顯比單價更高。

密歇根大學公共衛(wèi)生教授Arnold Monto擔心，選擇二價疫苗路線可能會使疫苗中奧密克戎有效成分的劑量減少。

除了諸多技術細節(jié)問題，新疫苗的上市程序是否應該簡化仍懸而未決。據(jù)德國《世界報》6月底報道，BioNTech正試圖說服歐洲監(jiān)管機構采用流感疫苗更新程序，僅依據(jù)動物實驗數(shù)據(jù)便批準奧密克戎疫苗上市，但遭遇阻力。FDA病毒疫苗研究評估辦公室官員Jerry Weir則表示，目前FDA傾向于通過免疫橋接試驗讓新疫苗盡快上市，即企業(yè)不需要提供Ⅲ期臨床試驗結果，僅需要在實驗室中比較已有疫苗和開發(fā)中疫苗的中和抗體滴度。但如果要批準在兒童等特殊人群內接種，Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)可能仍是必要的。

馬克斯表示，未來將繼續(xù)召開咨詢會議，形成一套新冠疫苗毒株更新的標準程序。

更新競速 　　中國奧密克戎疫苗研發(fā)也早有布局。

3月19日，國務院聯(lián)防聯(lián)控機制科研攻關組疫苗研發(fā)專班工作組組長鄭忠偉對外介紹說，國內四種技術路線都在推進奧株疫苗研發(fā)：在滅活疫苗方面，中國已經開展了單價、德爾塔+奧密克戎兩價，以及原型株+德爾塔+奧密克戎三價疫苗的研發(fā)，基本完成了臨床前研究，并且已經進行了生產驗證；重組蛋白疫苗開展了阿爾法+貝塔+德爾塔+奧密克戎四價疫苗的研發(fā)，正在申請境外的臨床試驗；腺病毒載體疫苗進行了疫苗株的優(yōu)化制備，正在開展臨床前的研究；mRNA疫苗正在積極推進臨床前的研究。

率先采取行動的是新冠滅活疫苗兩大供應主力。2021年12月，國藥中生與科興控股生物技術有限公司（下稱“科興生物”）從香港大學處獲得奧密克戎BA.1毒株樣本，相繼啟動研發(fā)。

4月13日，國藥中生北京所與武漢所研制的兩款奧株滅活疫苗，在中國香港獲得臨床試驗批件；次日，科興生物也在香港獲得臨床批件。

目前，國藥中生北京所進展更快，已在5月1日啟動對未接種新冠疫苗人群的Ⅰ期臨床，5月9日又在湖南省啟動用奧株疫苗做加強針的序貫接種臨床研究。科興生物則在5月19日宣布，將啟動一項在江蘇省開展的奧株疫苗序貫臨床試驗。科興生物品牌與公共關系總監(jiān)劉沛誠告訴財新，二價、三價奧株滅活疫苗的研究也在推進，目前還沒取得臨床批件。

2022年5月1日，杭州，醫(yī)護人員進行注射前準備工作。當日，由國藥集團中國生物北京生物制品研究所研發(fā)的奧密克戎變異株新冠病毒滅活疫苗臨床研究正式在杭州啟動。 圖：張煜歡/中新社 　　國藥中生首席科學家張云濤曾在4月說，奧株疫苗臨床研究預計需三到四個月完成。他還介紹說，目前計劃在已接種二針或三針原型株滅活疫苗基礎上，間隔3個到6個月和6個月以上兩組分別接種一針或二針奧株疫苗，并開展安全性和免疫原性觀察。另外，會在空白人群中同步開展奧株單獨接種試驗。“如果這部分臨床研究獲得數(shù)據(jù)，空白人群可直接打新疫苗。”

雖然國內滅活疫苗技術成熟、量產能力強，但押注滅活路線推出奧株疫苗，業(yè)內爭議較大。首先是更新速度問題。“不像mRNA和腺病毒載體這樣的技術平臺可以根據(jù)公開的基因序列直接合成，滅活沒有毒株做不了疫苗，啟動時就容易慢人一步。”有疫苗企業(yè)人士表示，“滅活苗換毒株調整的時間就相當于開發(fā)一個新產品，沒有捷徑可走。”

原始株滅活疫苗的防感染效果不盡如人意，也削弱了業(yè)界對奧株滅活疫苗的信心。清華大學藥學院院長、全球健康藥物研發(fā)中心主任丁勝認為，在奧密克戎出現(xiàn)之前，滅活疫苗防止德爾塔等其他變異株感染的效果就有不足之處，“本來在2021年中是有機會通過更換佐劑或其他方式來提升國產滅活疫苗的基礎保護力，但當時企業(yè)意愿不強，錯過了這個機會”。

參照海外研發(fā)進展，mRNA疫苗更新速度快、基礎保護力高，使其成為奧株疫苗的熱門候選。全球惟一兩款“撞線”Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗的奧株疫苗，即前述Moderna和輝瑞/BioNTech疫苗，都采用了mRNA技術路線。

2022年4月11日，據(jù)俄羅斯衛(wèi)星通訊社Sputnik News報道，俄羅斯聯(lián)邦生物醫(yī)學署新聞處發(fā)布消息表示，該署圣彼得堡疫苗與血清研究所開始批量生產新冠疫苗Convasel。圖：Alexander Galperin/視覺中國

2022年1月2日，土耳其伊斯坦布爾，其國產新冠疫苗Turkovac投入使用。圖：Cem Tekkesinoglu/視覺中國 　　德國埃森大學醫(yī)學院病毒研究所教授陸蒙吉解釋說，mRNA疫苗更換毒株，只需要更新mRNA分子上的部分片段，疫苗的大部分成分可以沿用；而且其生產過程屬于化學合成，在所有技術路線中更新速度最快。

國產新冠mRNA疫苗研發(fā)企業(yè)斯微（上海）生物科技股份有限公司（下稱“斯微生物”）首席科學官沈海法接受財新采訪時表示，mRNA疫苗從確定更換毒株到實際生產出可用于臨床的產品，快的要幾周，慢的不超過兩個月。

康希諾生物股份公司（下稱“康希諾生物”）、深圳康泰生物制品股份有限公司（下稱“康泰生物”）均未沿用自身獲批產品的腺病毒載體和滅活路線，轉道m(xù)RNA開發(fā)奧株疫苗。6月9日，康希諾生物發(fā)布動物實驗數(shù)據(jù)稱，其基于mRNA技術路線研發(fā)的貝塔株疫苗mRNA-Beta和奧株疫苗mRNA-Omicron具有較強的免疫保護能力。采用mRNA-Omicron作為加強針，不管是對mRNA-Beta進行同源加強，還是對康希諾生物腺病毒載體疫苗克威莎進行序貫加強，都可提高對奧株的中和抗體水平。

康泰生物則在3月底對外透露，與嘉晨西海合作研發(fā)，已完成奧株疫苗及多價疫苗的免疫效果驗證評價工作，制備的奧株mRNA疫苗在小鼠體內可誘導高滴度的中和抗體，但并未披露試驗數(shù)據(jù)。

重組蛋白疫苗應用歷史悠久，安全性記錄良好，在適當?shù)目乖O計和佐劑加強下防感染率水平較高，也是全球一大熱門路線。該路線中，目前中國只有安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司（下稱“智飛生物”）的“智克威得”于2021年3月拿到新冠疫苗“入場券”，并在今年2月獲準用于加強針，3月1日正式獲批附條件上市。

目前，智飛生物基于中國科學院院士高福團隊的研究成果，正在推進一種重組蛋白二價疫苗的研發(fā)，針對德爾塔和奧密克戎兩種變異株。據(jù)媒體6月17日報道，目前該疫苗仍處于臨床前研究階段，預計在7月進行臨床申報。

但重組蛋白疫苗的生產工藝較復雜，量產時保持品控穩(wěn)定挑戰(zhàn)較大。重組蛋白生產要將所需要蛋白的基因編碼進細胞內，然后培育細胞，之后對細胞進行破壁、過濾，獲得純度較高的蛋白。這會拖累重組蛋白疫苗的更新速度。陸蒙吉表示，新冠重組蛋白疫苗的開發(fā)比mRNA慢，但由于蛋白合成不受病毒自身生長速度限制，通常快于滅活。然而，因工藝復雜，廠商生產水準不一，“不能絕對地說重組蛋白和滅活哪個一定更快”。

但不管選擇何種技術路線，多家國內疫苗企業(yè)對財新表示，使用新毒株替代武漢野生株，是業(yè)內公認的新冠疫苗研發(fā)大趨勢，大多數(shù)團隊也在著手準備。但是，已有新冠疫苗獲批的企業(yè)，技術成熟度、生產準備、資金積累、獲批預期都更有優(yōu)勢，企業(yè)更新疫苗的意愿更為強烈。而對為數(shù)眾多仍在推進原始株疫苗研發(fā)進度的企業(yè)，則要面臨優(yōu)先爭取產品盡快獲批，還是從頭開始推進新一代疫苗的兩難選擇。

江蘇省疾病預防控制中心副主任朱鳳才表示，根據(jù)目前的討論，已經上市的疫苗如果更換毒株，獲批上市前僅需要做免疫橋接和小規(guī)模臨床試驗。陸蒙吉則認為，mRNA原始株疫苗數(shù)據(jù)充分，針對不同地區(qū)、不同人群的大規(guī)模研究已開展過多輪，可以考慮參照流感疫苗簡化疫苗更新獲批程序。但對其他數(shù)據(jù)還不充分的技術路線，上市流程簡化應該更謹慎。

“審評時，幾乎每個專家都問了奧密克戎的問題。”一家近期獲得臨床批件的企業(yè)據(jù)此推斷，奧密克戎的保護效力將是未來新冠疫苗研發(fā)和審批難以繞開的話題。

到底誰能勝出，取決于疫苗的實際效果。艾棣維欣（蘇州）生物制藥有限公司（下稱“艾棣維欣”）執(zhí)行董事張璐楠認為：“核心點還是，在病毒變異背景下，企業(yè)開發(fā)的疫苗還有沒有效果？如果目前有效，在病毒不斷變異的背景下，未來上市使用能不能仍然有效？”

重組蛋白：起大早趕晚集 　　押注“下半場”奧株疫苗之余，海內外疫苗研發(fā)現(xiàn)狀的另一面是，“上半場”的技術路線之爭還在持續(xù)。原始株疫苗尚未被宣布退出舞臺，已斥重資的企業(yè)仍在爭取下一批“入場券”。

新冠疫情暴發(fā)后，國內長期缺乏創(chuàng)新投入的疫苗行業(yè)煥發(fā)生機，呈現(xiàn)全面開花之勢。抗疫之初，中國便布局了五條技術路徑，除了第一代滅活疫苗技術，還包括腺病毒疫苗、重組蛋白亞單位疫苗等二代基因工程疫苗，以及第三代核酸疫苗，這包括mRNA疫苗和DNA疫苗。

重組蛋白亞單位疫苗曾因兼顧安全性和有效性，且在乙型肝炎、流感疫苗領域早有應用，技術較為成熟，被給予率先“撞線”的厚望。但它起了個大早，趕了個晚集。

以最典型的代表美國Novavax重組蛋白新冠疫苗NVX-CoV2373為例，美國聯(lián)邦政府主導的“曲速行動”以17億美金重金“押注”，但直到今年6月7日，該款疫苗才經FDA批準成為第四款可用于成人的COVID疫苗，上市進程晚于輝瑞、Moderna兩款mRNA疫苗和強生公司病毒載體疫苗。

據(jù)外媒報道，Novavax重組蛋白疫苗之所以在美國遲遲未獲緊急使用授權，是因為企業(yè)缺乏量產經驗，不僅產能有限，且純度指標不達標。雖然當時Novavax對產能問題予以否認，但在2022年6月，Novavax稱已經解決了所有阻礙獲批的生產問題，變相承認了此前的困難。

NVX-CoV2373的安全性問題也同樣受到關注。FDA認為，心肌炎、心包炎病例與接種NVX-CoV2373有因果關系，且NVX-CoV2373的心肌炎風險或高于已在使用的mRNA疫苗。

截至7月1日，WHO公布的最新全球新冠疫苗候選物名單中，重組蛋白技術路線候選疫苗個數(shù)占據(jù)首位：臨床階段候選疫苗167個，重組蛋白技術路線有54個，占33%；臨床前研究候選疫苗198個，重組蛋白技術路線有77個，占39%。

國內候選疫苗中位列“第一方陣”的兩款疫苗也是重組蛋白路徑，開發(fā)公司分別是四川三葉草生物制藥有限公司（下稱“三葉草”）和麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司（下稱“麗珠集團”）。

據(jù)財新了解，三葉草疫苗用于新冠基礎免疫的適應證已進入申報上市階段，用于加強針的研究處于Ⅲ期臨床；麗珠集團疫苗Ⅲ期關鍵性數(shù)據(jù)，已遞交國家藥監(jiān)局并已申請附條件上市。

三葉草成立于2007年，主要為傳染性疾病、癌癥、自身免疫性疾病開發(fā)新型疫苗及生物治療候選產品，目前未有產品商業(yè)化。2020年，三葉草乘著大流行的“東風”，成為“新冠疫苗黑馬”。2021年11月5日，三葉草正式登陸港交所，發(fā)行價為13.50港元/股，共發(fā)行1.5億股，由高盛和中金公司聯(lián)席保薦。

然而，本預期于2021年四季度至2022年中期獲附條件批準的新冠疫苗SCB-2019，遲遲未有進一步進展。2021年9月22日，SCB-2019Ⅱ/Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)公布。數(shù)據(jù)顯示，該疫苗對于德爾塔株保護率79%，而若考慮全部毒株，該疫苗的綜合保護率為67%；對于重癥和死亡病例，保護率均為100%。

對比而言，已經在國內投入使用的智飛生物“智克威得”Ⅲ期臨床結果顯示，3劑接種預防有癥狀感染的保護率為75.7%，預防重癥、危重保護率為87.6%。研究在奧密克戎高峰疫情之前完成，新發(fā)病例主要由德爾塔株引起。

6月5日，三葉草公告，企業(yè)已與監(jiān)管部門溝通了SCB-2019滾動申請?zhí)峤坏淖钚掠媱潱A計于2022年下半年完成向中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、EMA、WHO的注冊申請?zhí)峤唬⒃讷@得附條件批準后上市。據(jù)此推算，SCB-2019擬上市時間已較預期推遲了近一年。

老牌藥企麗珠集團與中國科學院生物物理研究所合作研發(fā)的“重組新型冠狀病毒融合蛋白疫苗”V-01，也于2021年10月宣布進入序貫加強Ⅲ期臨床試驗。在兩針滅活疫苗基礎上進行的序貫加強Ⅲ期臨床試驗的中期主數(shù)據(jù)顯示，絕對保護率為61.35%，且對于奧密克戎感染導致的新冠肺炎可產生良好的保護力。已發(fā)表的Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，V-01具有良好的免疫原性和安全性，尤其是在老年人組中。

這兩款疫苗為何還未獲批？6月5日，三葉草公告回應注冊申請進展時，率先介紹生產預備情況。公告稱，基于在中國市場的預期供應需求，以及為簡化同時向多個市場供應疫苗的流程，三葉草優(yōu)化2022年的注冊申請和生產策略；受上海等地暴發(fā)疫情影響，面臨生產基地材料和設備的發(fā)貨延遲等后勤狀況，預計長興生產基地將在2022年三季度做好準備接受GMP檢查。麗珠集團董秘楊亮稱，目前暫無生產方面的問題。

自主可控的本地生產，仍是監(jiān)管機構考量的重要因素。張璐楠提到，疫苗申報之初，企業(yè)就必須與監(jiān)管部門溝通產品定位，如果定位為國產產品，須遵循“地產化”原則，即最終產品必須能在中國工廠里完全獨立自主地生產出來。與之對應的便是進口注冊，即海外廠區(qū)生產出來的產品進口到國內。

張璐楠告訴財新，后續(xù)謀上市的疫苗企業(yè)面臨一個共性的難題：全球先后經歷阿爾法、貝塔、德爾塔、奧密克戎等多種新冠病毒變異株引起的疫情，加之已上市新冠疫苗接種擴面迅疾，在現(xiàn)實場景不斷變化的情況下，早前一些臨床研究設計已經不能達到監(jiān)管方相關要求，而企業(yè)很難在較短時間拿出新的數(shù)據(jù)，導致獲批進展延緩。

他進一步解釋說，現(xiàn)在進展靠前的疫苗研究啟動都較早，臨床試驗也多在未接種疫苗人群中進行。但現(xiàn)實情況是，全球絕大多數(shù)人已經接種過疫苗，因此未接種疫苗的人群的試驗效果不能反映真實世界的情況，試驗臨床意義受損。

張璐楠指出，企業(yè)與監(jiān)管部門溝通的結果就是，調整臨床試驗方案，補充已完成基礎免疫人群的序貫試驗。

6月14日，三葉草宣布，評估SCB-2019作為異源新冠加強針對既往免疫接種滅活、mRNA或病毒載體疫苗效果的Ⅲ期試驗完成首批受試者接種，預計將在三季度獲得第三針加強組關鍵數(shù)據(jù)。已公布序貫加強Ⅲ臨床試驗部分數(shù)據(jù)的麗珠集團稱，關于疫苗研發(fā)、疫情變化及預期均有諸多不確定性，對企業(yè)而言，目前主要仍是將精力放在現(xiàn)有新冠產品的研發(fā)及申報上市工作上，Ⅲ期關鍵性數(shù)據(jù)均已遞交，暫無進一步更多進展。

一名資深醫(yī)藥行業(yè)投資人則認為，部分疫苗創(chuàng)新企業(yè)尚無產品商業(yè)化，前期專注于研發(fā)和臨床試驗，缺乏對審批和上市后推廣的考量和布局，因此影響了產品上市進程。楊亮表示，最終審批結果要看國家審批或使用的整體考量，企業(yè)會全力以赴推進與配合。

就差“臨門一腳”的企業(yè)還在努力。然而，基于國內已經連續(xù)13個月沒有新的新冠疫苗“出線”的現(xiàn)狀，企業(yè)對后續(xù)候選新冠疫苗獲批前景持謹慎樂觀的態(tài)度。

前期疫苗研發(fā)到上市的特殊速度恐難再現(xiàn)。據(jù)財新此前了解，三葉草SCB-2019未能獲準按照緊急使用申報，而需遵循正式上市獲批的完整流程。有疫苗研發(fā)企業(yè)反映，雖然藥監(jiān)內部仍設有專門的新冠審評團隊，企業(yè)也可以滾動提交申請，加速審批過程，但較疫情初期，審批正回歸疫情前的正常門檻，步伐放緩。在常規(guī)情況下，一款疫苗從研發(fā)到上市需要8年—10年，成功率也僅為20%。此前，埃博拉疫苗歷經5年，寨卡病毒疫苗也耗時2年。

最近一次獲批“里程碑”相對密集的時期是今年4月。4月3日，石藥集團發(fā)布公告稱，其開發(fā)的新冠mRNA疫苗“SYS6006”已獲國家藥監(jiān)局批準在中國開展臨床試驗。次日，康希諾生物也宣布其新冠mRNA疫苗獲得國家藥監(jiān)局臨床試驗批件。4月26日，國家藥監(jiān)局又同時批準了科興生物和國藥中生的奧株新冠滅活疫苗進入臨床研究。4月29日，斯微生物也宣布公司有一款新冠mRNA疫苗在中國獲批臨床。

有業(yè)內人士認為，國內新冠疫苗審批沉寂數(shù)月后迎來“小爆發(fā)”，除企業(yè)自身研發(fā)取得進展外，也與2022年上海疫情暴發(fā)后官方重新重視疫苗效力問題相關。2022年3月17日，中央政治局常委會會議提出：加強疫苗、快速檢測試劑和藥物研發(fā)等科技攻關，使防控工作更有針對性。

多名行業(yè)人士預測，明年將是候選疫苗獲批的關鍵時間點。張璐楠認為，新一代疫苗面市時，疫苗技術上可能會取得重大突破，比如出現(xiàn)多價甚至廣譜疫苗，又比如改變遞送方式，出現(xiàn)微針、吸入式疫苗，使得疫苗接種更為便利。

前述兩家企業(yè)亦在原有技術路線上，啟動了新一代疫苗的研發(fā)。楊亮稱，針對奧密克戎株與新一代疫苗，公司也有很早開始啟動二價苗以及特異性疫苗的臨床前研究與申請工作，但目前工作重點仍是V-01上市申請。

5月底，三葉草宣布，潛在廣譜嵌合型新冠候選疫苗SCB-2020SⅠ期臨床試驗完成首批受試者接種。這是一個基于貝塔變異株和野生型毒株嵌合型的S三聚體蛋白開發(fā)的二代廣譜新冠候選疫苗。該產品將水包油乳化型佐劑系統(tǒng)推至臨床階段。

有疫苗研發(fā)人員提到，不同重組蛋白疫苗的主要區(qū)別就在于抗原和佐劑的設計，兩者都會直接影響免疫原性、保護效力和安全性。由于只是病原體的一部分蛋白作為抗原，重組蛋白疫苗本身激起免疫反應的強度不高，需要搭配佐劑使用。

佐劑是國內疫苗研發(fā)的“軟肋”，目前廣泛使用的鋁佐劑，使用已有百年歷史，可靠性高，但免疫原性相比更新的佐劑來說較弱。三葉草的SCB-2019使用美國Dynavax公司研發(fā)的CpG 1018佐劑以及傳統(tǒng)氫氧化鋁佐劑，麗珠V-01和智飛生物一樣采用常規(guī)氫氧化鋁佐劑。

有疫苗企業(yè)人士表示，更具創(chuàng)新性和更有效的新型佐劑長期受跨國企業(yè)主導，國內外現(xiàn)階段技術尚有很大差距。

mRNA國內尋求突圍 　　相較于重組蛋白，mRNA技術雖然誕生于上世紀，但因核心成分mRNA分子是遺傳物質，各國監(jiān)管部門對批準其用于疫苗生產一直極為審慎。但在空前激烈的新冠疫苗研發(fā)競賽中，與其他技術路線多涉及生物制品培養(yǎng)不同，mRNA疫苗生產屬于化學合成，研發(fā)速度優(yōu)勢充分顯現(xiàn)。

Moderna和輝瑞/BioNTech的兩款mRNA疫苗的保護效力數(shù)據(jù)不俗，大規(guī)模接種兩年多后暫未報告嚴重安全性問題，逐漸被海外廣泛接受。

在海外大放異彩的mRNA技術路線，在國內仍在尋求“突圍”。“2020年科技部宣布（中國新冠疫苗研發(fā)）五種技術路線，當時我們就參與了，但現(xiàn)在mRNA一款都沒有審批上市。”沈海法說。

業(yè)內普遍認為，國產新冠mRNA疫苗被寄予厚望卻“難產”，與技術上的客觀差距直接相關。“目前全球只有兩家企業(yè)掌握mRNA疫苗產業(yè)化的全套技術，中國尚處于追趕的階段。”云頂新耀首席運營官兼疫苗業(yè)務負責人張曉帆表示。云頂新耀引進了一款加拿大Providence公司處于Ⅱ期臨床試驗階段的新冠mRNA疫苗，正在推進其在國內的商業(yè)化開發(fā)。

與海外頭部企業(yè)數(shù)十年的技術積累相比，國內專攻mRNA技術的企業(yè)“年輕”得多。斯微生物成立六年，在國內賽道里已算得上“老牌”企業(yè)。一名斯微生物內部研發(fā)人士坦言，國產新冠mRNA疫苗“包括我們在內，各家技術都有瑕疵，‘起跑線’與海外有差距”。

但海外新冠mRNA疫苗的進口注冊和技術轉移，仍在走漫漫談判路。2020年3月，復星醫(yī)藥向BioNTech支付至多8500萬美元的許可費，以在大中華地區(qū)獨家開發(fā)和商業(yè)化復必泰疫苗。但2021年7月對外透露藥監(jiān)局已經通過對復必泰的專家評審后，此后復星醫(yī)藥不再回應市場對獲批預期的疑問。今年4月，知情人士向財新透露，BioNTech正與中國就復必泰進口注冊事宜進行談判，BioNTech對推進對華技術轉移持開放態(tài)度，中國政府主管部門也已充分知悉。BioNTech和復星醫(yī)藥此前已進行一些前期對接，但技術轉移“還存在本地合作方技術承接能力和生產質量控制水平的現(xiàn)實考量”。談判進展至今未向外界公布。

對自主可控的追求，讓國產新冠mRNA疫苗呼聲高漲。2021年，在其他幾款路線相繼有產品獲批后，國內曾爆發(fā)空前的研發(fā)和投資熱情，爭奪首款國產新冠mRNA疫苗“桂冠”，但尚無一家撞線。

進度一直領先的是云南沃森生物技術股份有限公司（下稱“沃森生物”）與蘇州艾博生物科技有限公司（下稱“艾博生物”）合作開發(fā)的AWcorna，目前正在開展海外多中心Ⅲ期臨床試驗，同時在中國作為加強針接種的臨床試驗向Ⅱ期推進。值得注意的是，AWcorna的海外Ⅲ期臨床試驗早在2021年8月便已獲批，但企業(yè)至今未宣布Ⅲ期到達終點，也還未披露Ⅱ期數(shù)據(jù)。綜合企業(yè)不同時間段披露的信息，AWcorna的上市進度已多次延遲。

1月，AWcorna Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)“姍姍來遲”，但在Ⅰ期試驗中最為核心的安全性數(shù)據(jù)上，AWcorna表現(xiàn)不佳。18歲—59歲健康成人志愿者在接種兩劑15μg疫苗后90%出現(xiàn)發(fā)熱，25μg組100%接種后出現(xiàn)全身性不良反應。研發(fā)方隨后回應稱，試驗方案嚴格限制了退熱藥物的使用，造成了對不良反應的放大效應。

從研發(fā)起點看，斯微生物也屬于國內“第一梯隊”。2021年1月，斯微一代候選mRNA疫苗獲得Ⅰ期臨床試驗批件。當年6月，斯微生物創(chuàng)始人、董事長兼CEO李航文透露，將“很快”進入臨床Ⅱ期。但到了8月，西藏藥業(yè)忽然宣布與斯微生物2020年6月達成的疫苗合作開發(fā)協(xié)議生變，其不再享有這款疫苗的全球獨家開發(fā)、生產、使用及商業(yè)化權利，前期投資轉變?yōu)楣蓹嗤顿Y款。之后，這款疫苗再無新進展披露。

沃森/艾博仍在繼續(xù)推進。5月31日，研發(fā)方公布AWcorna作為滅活疫苗加強針的序貫接種Ⅰ期試驗數(shù)據(jù)。300名受試者接種在2劑滅活疫苗基礎上，分別接種AWcorna疫苗或科興滅活疫苗作為加強針。AWcorna組產生的中和抗體，對原始株、德爾塔株和奧密克戎株分別是滅活疫苗組的3.8、6.5和4.4倍。在安全性上，未報告嚴重不良反應，但發(fā)燒比率達33.5%，明顯高于滅活疫苗組的4%。綜合來看，數(shù)據(jù)支持AWcorna繼續(xù)進行加強針試驗，但其優(yōu)勢較滅活疫苗不夠明顯，更弱于海外競品。

斯微生物轉而推進迭代產品。2021年9月，斯微宣布開啟迭代產品臨床試驗，目前已經在老撾開展Ⅱ期臨床試驗，暫未披露Ⅰ期試驗數(shù)據(jù)。沈海法介紹說，迭代疫苗加入了新的突變點位D614G，并更新了配方比例和mRNA分子結構。

除了研發(fā)瓶頸待突破，mRNA疫苗涉及復雜的化學成分生產和控制，國內相關經驗匱乏，企業(yè)未來還要闖量產工藝關。藍鵲生物聯(lián)合創(chuàng)始人、復旦大學生命科學學院研究員林金鐘此前曾告訴財新，mRNA疫苗涉及的原材料多達三四百種，其中一些關鍵原材料國內供應鏈還不完善。沈海法也表示，國內此前缺少微流控儀器等量產mRNA疫苗所需的關鍵設備，斯微已投入大量資金與設備商合作研發(fā)并取得進展。

2021年底，Moderna在一場專利官司中落敗，又引發(fā)了業(yè)內對國產mRNA專利風險的擔憂。mRNA疫苗中，真正起效的是mRNA，而LNP（脂質納米顆粒）起到關鍵的保護和遞送mRNA的作用。LNP專利目前由兩家加拿大公司持有，該技術被Moderna和BioNTech用于開發(fā)新冠疫苗，后者已經間接取得了專利授權。而Moderna后續(xù)可能需支付高額專利賠償。

除斯微生物使用自主研發(fā)的LPP（脂質多聚復合物）平臺，國內其他在研新冠mRNA疫苗仍基于LNP平臺。沈海法稱，如果使用LNP平臺，雖然可以在技術細節(jié)上進行創(chuàng)新，規(guī)避部分“子專利”，但很難逃脫LNP“母專利”的涵蓋范圍。沈海法認為，LPP平臺遞送mRNA更定向，安全性上更有優(yōu)勢。不過，該平臺目前還沒有成熟產品面世。

有資深疫苗研發(fā)人員表示，總體而言國內目前在mRNA領域中仍缺乏基礎技術及其體系的研究，因此在國外已形成該領域技術的多重專利壁壘前，還需要更多工作積累和體系建設。

為了讓mRNA盡快在國內突圍，監(jiān)管部門也在“追趕”。沈海法表示，中國目前還沒有mRNA產品獲批，審評審批標準需“不斷地積累經驗”。“要批一種藥物，需要了解這個藥物，還要有一系列的檢測指標和方法。國內沒有批過mRNA，所以要（企業(yè)和監(jiān)管部門）加強交流，完善相關流程。”

復星醫(yī)藥負責人在6月底一次內部交流會中回答投資者問題稱，猜測監(jiān)管部門對mRNA技術路線仍持觀望態(tài)度。他還表示，公司對復必泰疫苗獲批抱有期望，仍在向監(jiān)管部門滾動提交序貫接種試驗數(shù)據(jù)。

雖然領先者已不同程度受挫，但賽道仍然擁擠。除2021年便陸續(xù)入局的艾美疫苗、銳博生物—阿格納生物、國藥中生復諾健、瑞科生物等，隨著2022年4月康希諾生物、石藥集團兩款新冠mRNA疫苗獲批臨床，新的重量級企業(yè)仍在涌入。

2021年9月3日，中國國際服務貿易交易會上的抗新冠變異毒株的二代升級新冠病毒滅活疫苗（左）和國藥中生復諾健研發(fā)的mRNA新冠疫苗（右）。 “非主流”DNA和腺病毒 　　相比群雄逐鹿中脫穎而出的mRNA技術平臺，同為核酸疫苗的DNA疫苗賽道稍顯“冷清”。

DNA疫苗發(fā)揮作用的機制，是通過將編碼外源性抗原蛋白的基因重組到真核表達元件的質粒中，然后將質粒導入宿主體內，利用宿主細胞中的遺傳物質表達抗原蛋白，通過抗原蛋白誘導機體產生相應的免疫應答，從而達到預防和治療疾病的目的。

艾棣維欣在重組蛋白疫苗和DNA核酸疫苗方面有多年積累，但針對新冠疫苗研發(fā)，并未走熱門的重組蛋白賽道，而是選擇后者，成為國內為數(shù)不多從事新冠DNA疫苗研發(fā)的企業(yè)。

對于這一選擇，張璐楠給出的理由是：新冠疫情出現(xiàn)之前，尚無人用DNA疫苗被批準上市，探索的實踐結果如同一枚硬幣的兩面——雖然挑戰(zhàn)巨大，但是一旦突破，就意味著新的技術平臺得到驗證，未來應用潛力巨大。

這恰恰成為許多研究者放棄DNA疫苗的理由。新技術的出現(xiàn)容易引起公眾的質疑：DNA疫苗免疫原性恐難敵mRNA，且質料在人體存在時間較長，存在DNA序列被整合到基因組中的潛在安全性風險。

“現(xiàn)有證據(jù)沒有辦法排除長期副作用。”陸蒙吉提到，DNA疫苗改變基因組組成的隱患始終存在，過去更多考慮將這一技術運用到癌癥、艾滋病等威脅生命的疾病領域。隨著新冠病毒不斷變異和人群免疫力的增加，其感染后危害性有限，因此在收益與風險權衡時，疫苗安全性要求越來越高，再考慮使用這類潛在風險高的疫苗可能性極低。

張璐楠堅稱，疫苗實際效果有待實踐來檢驗。艾棣維欣新冠病毒DNA疫苗pGX9501（INO-4800）2020年7月獲得臨床試驗批件，2021年6月開展Ⅲ期臨床試驗。就在今年5月，艾棣維欣合作方Inovio宣布計劃停止該款疫苗作為基礎疫苗的一項Ⅲ期臨床試驗，轉而調整為加強針項目臨床方案。其公告稱，新冠感染后重癥發(fā)生率較低，這將增加試驗規(guī)模和成本。基于COVID-19流行所處階段，及基礎免疫的普及，異源加強針市場提供了更大的機會。因此，不會優(yōu)先將INO-4800評估為兩劑基礎疫苗，而是重點將其作為COVID-19疫苗的異源加強針進行研究。據(jù)悉，由世界衛(wèi)生組織支持的INO-4800，作為基礎疫苗的Ⅲ期團結試驗仍在正常進行。

張璐楠介紹說，INO-4800目前已經完成在接種過滅活疫苗人群上的序貫免疫試驗，并正在海外國家遞交產品作為加強針的上市申請。此外，艾棣維欣還在開發(fā)新一代針對沙貝科冠狀病毒的廣譜性疫苗。

全球已有一款DNA新冠疫苗用于人體。據(jù)《自然》報道，2021年8月，印度藥品監(jiān)管機構批準印度醫(yī)藥公司Zydus Cadila研發(fā)的DNA疫苗ZyCoV-D在12歲及以上人群中使用。針對2.8萬名受試者的臨床試驗結果顯示，該疫苗的有效性為67%，效果比多款已經上市的其他技術路線疫苗差。但研究者指出，相關臨床試驗是在奧密克戎株蔓延時進行的。日本AnGes、韓國Genexine、意大利Takis等公司仍在進行DNA疫苗相關臨床試驗。

另一“小眾路線”腺病毒載體疫苗，已經在國內獲批附條件上市，僅需接種一針，但對比同期獲批的滅活疫苗，康希諾生物和軍科院合作研發(fā)的該款疫苗銷售額難言理想。“腺病毒（疫苗）海外也不是主流。”有疫苗研發(fā)人員表示，除了安全性方面的爭議，現(xiàn)有研究表明，該技術路徑效果也一般。

全球已獲批腺病毒疫苗的表現(xiàn)，挫傷了行業(yè)對這一技術路線的信心。強生新冠疫苗于2021年2月獲批在美國緊急使用，受血栓相關報道、生產問題（包括合同制造商意外混淆成分）以及民眾對療效擔憂的影響，該款疫苗在高收入國家一直較少使用。在安全性方面，同種技術路線的阿斯利康面臨相同爭議，甚至一度被多國叫停接種。幾經波折后，5月23日，阿斯利康宣布COVID-19疫苗Vaxzevria已在歐盟獲EMA批準作為成人的第三針加強劑。

腺病毒載體疫苗有效性現(xiàn)實表現(xiàn)也稍顯遜色。智利2021年8月公布的真實世界數(shù)據(jù)顯示：輝瑞mRNA疫苗和阿斯利康腺病毒載體疫苗預防重癥和死亡的有效率相當，但預防有癥狀效果差異較大，前者達87.7%，后者僅為68.7%。

英國衛(wèi)生安全局Nick Andrews團隊研究發(fā)現(xiàn)，兩劑輝瑞mRNA疫苗接種對奧密克戎變異毒株的保護率為35%；兩劑阿斯利康腺病毒載體疫苗對奧密克戎變異毒株感染的有效性趨近于零。

陸蒙吉表示，腺病毒疫苗構建過程中最大的問題是由于相當大一部分人過去已經自然感染過腺病毒，人體本身對腺病毒預存的免疫存在可能會影響疫苗誘導的免疫反應強度，從而影響保護效果。同理，腺病毒疫苗也無法無限次使用，最多加強一次，之后載體就會“失活”，后續(xù)針次的有效性相比第一針或大打折扣。

廣譜疫苗很遙遠 　　新冠病毒持續(xù)變異，各類變異株層出不窮。為迅速應對，科學界和變異株正在開展一場時間上的較量。目前有三大研發(fā)思路：一種是單價疫苗，研制針對單一變異株的特異性疫苗，整個開發(fā)路徑不變，只是更換毒株，這一過程較為簡單直接；第二種是含有來自不同變異毒株的抗原的多價疫苗；最后一種是泛SARS-CoV-2/廣譜疫苗，這被認為是一種更可持續(xù)的長期選擇。

EMA近日表示，根據(jù)新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)，針對兩種新冠毒株（其中一種應該包含奧密克戎毒株）的二價mRNA疫苗，或能在擴大免疫反應方面提供一些優(yōu)勢。二價疫苗最初可考慮用作加強劑，等將來有更多數(shù)據(jù)可用時，可能會支持將它們用于初級疫苗接種。

中國企業(yè)多價疫苗研究剛剛起步。6月22日，神州細胞率先披露其重組新冠病毒阿爾法+貝塔變異株S三聚體蛋白疫苗SCTV01C Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗期中分析結果。在阿聯(lián)酋入組的234人臨床研究顯示，針對奧密克戎變異株的真病毒交叉中和抗體幾何平均滴度達800以上。此外，神州細胞還在SCTV01C基礎上，開發(fā)了一種四價重組蛋白疫苗SCTV01E，抗原成分含德爾塔和奧密克戎變異株。5月27日，沃森生物登記了一款基于阿爾法+貝塔變異株S蛋白嵌合體設計的二價mRNA疫苗RQ3013的Ⅰ期臨床，預計8月完成。

盡管已經披露的國外二價mRNA疫苗的加強免疫效果令人欣慰，但有資深疫苗研發(fā)人士認為，目前的問題是如何從病原免疫學的角度尋找具有更大意義的廣譜免疫原性的抗原結構，而不完全是被動地跟著毒株的變異走。更進一步的追求，是探討疫苗接種后如何具有更持久的免疫效果。

陸蒙吉提醒說，對于“廣譜”的概念一定要進行嚴格區(qū)分，所謂的“廣譜性”到底是基于什么原理。比如依靠高抗體滴度營造出“廣譜效果”的疫苗，當抗體滴度隨時間下降到一定水平后，所謂的“廣譜抗病毒能力”便可能不復存在。

“從原則上來看，比較推薦基于細胞免疫的廣譜性設計。”陸蒙吉解釋說，細胞免疫不太容易受到含有主要中和抗體表位的病毒受體結合域（RBD）變異的影響，相比抗體反應，廣譜性更好。在眾多技術路線中，核酸、病毒載體疫苗誘導細胞免疫效果更明顯。

目前做廣譜疫苗更主流的策略，是選擇在不同突變株中保守不易突變且強免疫原性的抗原表位，希望用它產生比較廣泛且高效的中和抗體。張璐楠提到，從理論上來說，廣譜疫苗開發(fā)有一定可行性，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)病毒變異過程中有很多不變的保守區(qū)間。

但張璐楠坦言，絕對的廣譜是指找到一個靶點，無論病毒如何變異都逃不出設計的結構，“這是非常難實現(xiàn)的，甚至有可能永遠無法實現(xiàn)這個絕對廣譜的目標”。現(xiàn)在所謂的“廣譜”疫苗，實際上是一個相對的概念，比如可以抵御奧密克戎各亞型的疫苗。

流感疫苗已有70多年的歷史，但迄今為止，仍沒有持續(xù)有效的通用型流感疫苗上市。

丁勝認為，廣譜新冠疫苗是一個長期研發(fā)的需求，研發(fā)的關鍵在于抗原的設計，國內有相關基礎研究正在進行，但疫苗研發(fā)仍處于早期發(fā)現(xiàn)和研究階段。

2021年12月底，上海博沃生物科技有限公司宣布，與美國Fulgent Genetics公司、復旦大學姜世勃團隊簽署合作開發(fā)廣譜β屬冠狀病毒B譜系疫苗的協(xié)議。據(jù)博沃生物董事長吳克介紹，目前開發(fā)處于概念驗證完成的實驗室階段，企業(yè)拿到實驗室樣品后，需要按照未來商業(yè)化生產的定位重新進行工藝開發(fā)，比如調整配方、加入添加劑或（和）穩(wěn)定劑等，最終成品采用的生產技術可能與樣品大相徑庭。

“實驗室階段做的東西相當于一個沙盤，通過沙盤的方式告訴企業(yè)，這邊蓋一個房子大概是什么樣的、行不行。真正去蓋的時候，企業(yè)還要考察‘地基是不是穩(wěn)固’‘沙盤下有沒有暗河’等現(xiàn)實情況。”吳克介紹說，算上臨床試驗，整個產品開發(fā)周期至少還需要一年多。國內康希諾生物、石藥集團與國藥中生等其他企業(yè)，亦在廣譜疫苗領域有小幅“邁步”。

全球尚無真正意義的廣譜疫苗上市，新冠廣譜疫苗的研發(fā)只能是“摸著石頭過河”。輝瑞首席執(zhí)行官Albert Bourla曾在4月表示，該公司正在嘗試開發(fā)廣譜新冠疫苗，以應對更多變體，但目前仍未有相關計劃流出。

美國沃爾特·里德陸軍研究所，在2021年4月5日啟動一款納米疫苗SpFN的Ⅰ期臨床試驗，隨后該所的研究人員希望用來自其他冠狀病毒的蛋白質開發(fā)新版疫苗，以提供涵蓋新冠和其他冠狀病毒的廣譜疫苗。據(jù)悉，該試驗在2021年12月完成。另一家英國公司Emergex Vaccines研發(fā)出T細胞疫苗PepGNP-Covid19。這種疫苗旨在激活T細胞免疫，成為有效應對變異的廣譜疫苗。該疫苗Ⅰ期試驗于2022年1月在瑞士正式啟動。

傳染病預防創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）、美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）還宣布分別撥款2億美元和4300萬美元用于研發(fā)廣譜疫苗，旨在預防包括新冠病毒在內的多種冠狀病毒。但在受到兩所機構資助的廣譜新冠疫苗項目中，目前僅有SpFN、美國公司Gritstone與曼徹斯特大學合作研發(fā)的mRNA疫苗GRT-R910、ImmunityBio公司研發(fā)的雙抗原T細胞疫苗hAd5 Spike+Nucleocapsid進入臨床試驗階段。

“‘廣譜’概念雖然存在，但難在設計。”長期致力于疫苗臨床評價的朱鳳才表示，“（距離廣譜疫苗誕生）很遙遠，因為難度太大。”

新冠概念熱退潮 　　不可否認，新冠疫苗的科研意義依然重大，但資本市場對其態(tài)度趨冷。一名資深醫(yī)藥行業(yè)投資人告訴財新，奧株疫苗研發(fā)的新動向也并未激起市場熱情。

他介紹說，國產新冠疫苗上一波投資熱潮是在2021年7月、8月間，當時新冠變異毒株在廣州和深圳引起規(guī)模性本土疫情，先上市的疫苗產品利潤初顯，而新技術平臺的開發(fā)相繼迎來臨床進展，“企業(yè)像打了雞血一樣往前沖，里程碑一個又一個被達成，資本方摩拳擦掌希望趕在下一個里程碑到來之前進入”。

以一度成為投資機構競相追逐的“香餑餑”三葉草為例，中國科學院外籍院士王曉東、百濟神州總裁吳曉濱等多位醫(yī)藥領域著名人士，曾以不同身份加入董事會助其“吸金”。2021年2月23日，三葉草宣布完成2.3億美元C輪融資并獲得超額募集。本輪融資由高瓴創(chuàng)投和淡馬錫共同領投，海松資本和奧博資本參投，原股東康禧全球投資基金追加投資。至此，三葉草12個月內總融資額超過4億美元。前述投資人表示，在新冠疫苗賽道的高光時刻，投資機構想要在其中謀得一席之地，光有錢不行，還要“帶資源進組”。

2021年以來，mRNA疫苗給輝瑞和Moderna帶來巨額回報后，國內mRNA相關企業(yè)備受資本追捧。2020年6月艾博生物聯(lián)合沃森生物啟動新型冠狀病毒mRNA疫苗研發(fā)。2021年11月，艾博生物宣布完成3億美元的C+輪融資，本輪融資由軟銀愿景基金聯(lián)合原股東五源資本共同領投。這是當年8月完成驚人的7.2億美元C輪融資后，時隔三個月的又一輪戰(zhàn)略融資。以此計算，艾博生物半年內融資額已超10億美元。同年6月，斯微生物也獲得2億美元融資。

但在多家企業(yè)研發(fā)進展不及預期、審批也放緩后，市場對疫苗企業(yè)整體態(tài)度進入調整期，新冠疫苗資本退潮勢頭已經難以挽回。

多只新冠疫苗股先后步入下行通道。2020年8月登陸科創(chuàng)板的康希諾生物，以高價發(fā)行，但錯過了A股市場疫苗股首輪炒作熱情的紅利，直到2021年4月才迎來一波強勢拉漲，股價從350元左右經兩個多月漲至最高逼近800元大關。但漫長的回調也隨之而來，扭虧為盈的亮眼年報“成績單”也未能支撐其股價“翻身”。今年7月，康希諾生物已跌至200元以下。

同時布局mRNA、重組蛋白和腺病毒路線的沃森生物，股價也遭遇“腰斬”。從新冠疫情暴發(fā)至2020年8月初，沃森生物攀上90元大關，隨后行情階段性起色難掩跌勢，目前股價已跌破50元。

智飛生物2020年7月底時股價最高漲至193元，較年初漲近3倍，隨后行情雖有階段性反復，但2021年5月中旬再度見頂，后又一路滑落，2022年6月一度跌至83元，此后略有回升，截至7月1日停留在113元。

mRNA疫苗成為歐美國家的首選疫苗后，Moderna和BioNTech股價曾一度見頂，從10至20美元一路沖至450美元以上，隨著新冠疫苗接種需求放緩，Moderna和BioNTech股價已經大幅回調。

“乘大勢”的企業(yè)獲益程度已經出現(xiàn)分化。前述資深醫(yī)藥行業(yè)投資人提到，因新冠疫苗研發(fā)和臨床進展情況不一，不同公司處境也不一樣：一些企業(yè)在臨床早期階段，已經發(fā)現(xiàn)產品效果不理想，持續(xù)投入只會讓錢“打水漂”，便轉而把融到的剩余資金投入其他產品，這實際比已經完全鋪開Ⅲ期臨床的企業(yè)“省下不少錢”。

上述資深醫(yī)藥行業(yè)投資人提到，前者賬上還有資金，有機會再做新產品的Ⅰ期，故事還可以繼續(xù)講，而后者已經毫無退路，除非獲批在市場“分一杯羹”，才有機會翻身。

最明顯的案例，便是三葉草“孤注一擲”的選擇。6月5日，三葉草公告稱，暫停一個腫瘤項目和兩個生物類似藥項目的繼續(xù)投入，全力推進新冠疫苗成功上市。

據(jù)三葉草2021年年報披露，其賬上現(xiàn)金有27.67億元，主要是首次公開發(fā)售、C輪融資以及GAVI（全球疫苗免疫聯(lián)盟）預購協(xié)議所得款項，2021年僅研發(fā)費用就高達18.26億元。這意味著，如果后續(xù)仍維持2021年的研發(fā)開支水平，公司現(xiàn)金流或將吃緊。此外，公司還計劃3億美元貸款授信用于未來新冠疫苗上市后的商業(yè)化運營。

三葉草公告稱，在完成內部科學、財務和戰(zhàn)略評估后，新冠候選疫苗SCB-2019的注冊申請是公司當前的首要任務。據(jù)其2021年年報，截至2021年底，因開發(fā)新冠疫苗，三葉草虧損額已擴大至60.16億元，較2020年9.13億元的虧損額又增長近5倍。

以決然的姿態(tài)競爭新冠疫苗賽道的三葉草，是否有望獲得可觀的回報？根據(jù)招股書，三葉草對新冠疫苗未來潛在市場有一個極度樂觀的估計：到2026年，全球所需約150億劑的新冠疫苗。“尤其在出現(xiàn)新變種的情況下，可能需要進行定期的加強接種或再接種，導致未來數(shù)年全球對新冠疫苗有巨大需求。”三葉草稱。

然而，多名行業(yè)人士稱，新冠疫苗的需求具有極大的不確定性。

中國新冠疫苗基礎免疫覆蓋率已接近九成。截至6月27日，全國完成新冠疫苗全程接種12.6億人，覆蓋面達89.41%；第一劑加強針接種提升空間巨大，目前僅完成7.9億人。

“后面主要看加強針和序貫市場。”另一名投資人表示。然而，國內新冠疫苗的需求主要靠政策推動，具有不確定性：是否打第四針、第五針？如何打？答案尚在迷霧中。

需求量無法預見的同時，疫苗價格持續(xù)降低已成為行業(yè)共識。前述投資人認為，除非開放自費市場，否則已經不太能指望單支疫苗能產生豐厚的利潤，未來盈利主要靠量。

他補充提到，滅活等傳統(tǒng)技術路線的疫苗已經大規(guī)模投入使用，即便基于新技術平臺開發(fā)的疫苗上市，短期取代前者也不太現(xiàn)實，“大家廣泛接受需要時間”。

行業(yè)已經將國外市場放在與國內市場同等重要的位置。多名行業(yè)人士認為，新冠疫情發(fā)生后，越來越多國內疫苗企業(yè)拿到WHO緊急使用授權，逐步走向國際市場，而第三世界國家疫苗基礎針覆蓋率還有較大提升空間，未來前景可期。

已有研究證明，目前所有疫苗對人體的保護時間都是有限的。前述投資人認為，在沒有解決免疫持久性問題之前，國際市場仍會有較為頻繁的需求，至少兩三年內有一個確定的市場。

越來越多的國家已經開始啟動新冠疫苗第四針接種。3月21日，英國英格蘭地區(qū)啟動了春季加強針接種，面向完成第三針疫苗接種3個月后的年滿12歲免疫系統(tǒng)較弱人群。3月24日，日本厚生勞動省召開疫苗分科會，決定追加購買1.45億劑mRNA疫苗，用于第四針接種，接種對象為已完成第三針接種的所有人。

但需求正在下落。據(jù)美國全國廣播公司（NBC）報道，2020年12月到2022年5月中旬，美國各地藥店、各州、聯(lián)邦機構等共丟棄約8210萬劑新冠疫苗，相比截至2月底被浪費的6500萬劑有所增加。在5月底舉行的世界經濟論壇上，Moderna首席執(zhí)行官斯特凡內·班塞爾（Stéphane Bancel）曾表示：“我們通過華盛頓的大使館聯(lián)系其他國家政府，但沒人想要??我正在把3000萬劑疫苗扔進垃圾桶。”

“整個市場投（新冠）疫苗這個事，我覺得從去年底已經基本結束了。”前述資深醫(yī)藥行業(yè)投資人認為。

吳克認為，新冠疫苗研發(fā)競賽不是一場“百米跑”，而是一場“馬拉松”，起跑階段沖鋒在前的運動員并不一定是最后的“勝利者”，最終獲勝的一定是有耐力和韌性的運動員。

一款疫苗“跑完全場”的投入數(shù)以億元計。張璐楠介紹說，一般而言，開發(fā)一款疫苗臨床階段前花費2000萬—3000萬元，Ⅰ期臨床1000萬—2000萬元，Ⅱ期臨床3000萬—5000萬元，而用于驗證疫苗在大規(guī)模人群中安全性和有效性的Ⅲ期臨床是“重頭戲”，投入破億元。

但留給新冠疫苗企業(yè)的市場席位已經不多了。有疫苗研發(fā)企業(yè)人士認為，新冠疫苗國內市場容量在個位數(shù)，最終脫穎而出的“玩家”要實現(xiàn)差異化定位，比如效果佳，安全性特別突出，適合老人、小孩等高風險人群等，但“最終產品不會特別多”。

前述資深醫(yī)藥行業(yè)投資人表示，領頭企業(yè)具有先發(fā)優(yōu)勢，賺錢后可以通過技術迭代，保持競爭優(yōu)勢地位，“后來者”想要超越前面的人，必須真正具有臨床價值和比較優(yōu)勢。

市場在等待下一個“里程碑式”的臨床研究結果或者產品出現(xiàn)。